Метадон
Leave a comment
Метадон, продаваемый, в частности, под торговыми марками Dolophine и Methadose, является синтетическим опиоидным агонистом, используемым при хронической боли, а также при опиоидной зависимости.
Он используется для лечения хронической боли, а также для лечения зависимости от героина или других опиоидов. Назначаемое для ежедневного применения, лекарство снимает тягу к еде и симптомы отмены. Детоксикация с помощью метадона может быть проведена менее чем за месяц, или же она может проводиться постепенно в течение всей оставшейся жизни пациента.
В то время как однократная доза оказывает быстрый эффект, максимальный эффект может длиться до пяти дней применения. После длительного применения у людей с нормальной функцией печени эффект длится от 8 до 36 часов. Метадон обычно принимают внутрь и редко путем инъекции в мышцу или вену.
Побочные эффекты аналогичны таковым у других опиоидов. Они часто включают головокружение, сонливость, рвоту и потливость. Серьезные риски включают злоупотребление опиоидами и угнетение дыхания. Аномальные сердечные ритмы также могут возникать из-за удлинения интервала QT.
Число смертей в Соединенных Штатах, связанных с отравлением метадоном, снизилось с 4418 в 2011 году до 3300 в 2015 году. Риски выше при более высоких дозах. Метадон получают путем химического синтеза и воздействуют на опиоидные рецепторы.
Метадон был разработан в Германии примерно с 1937 по 1939 год Густавом Эрхартом и Максом Бокмюлем.
Он был одобрен для использования в качестве анальгетика в Соединенных Штатах в 1947 году и используется при лечении наркомании с 1960-х годов. Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Метадон используется для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Он может использоваться в качестве поддерживающей терапии или в более короткие периоды для детоксикации, чтобы справиться с симптомами отмены опиоидов.
Его применение для лечения зависимости обычно строго регламентировано. В США программы амбулаторного лечения должны быть сертифицированы федеральным управлением по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и охране психического здоровья (SAMHSA) и зарегистрированы Управлением по борьбе с наркотиками (DEA), чтобы назначать метадон при опиоидной зависимости.
Кокрейновский обзор 2009 года показал, что метадон эффективен в удержании людей на лечении и в сокращении или прекращении употребления героина, что измеряется с помощью самоотчета и анализа мочи / волос, и не влияет на преступную деятельность или риск смерти.
Лечение метадоном лиц, зависимых от опиоидов, осуществляется одним из двух способов: поддерживающим или детоксикационным. Поддерживающая терапия метадоном (ММТ) обычно проводится в амбулаторных условиях.
Обычно его назначают в виде разовой суточной дозы тем, кто хочет воздержаться от незаконного употребления опиоидов. Модели лечения ММТ различаются. Нередко получателям лечения вводят метадон в специализированной клинике, где за ними наблюдают в течение примерно 15-20 минут после введения препарата, чтобы снизить риск утечки лекарства.
Продолжительность программ лечения метадоном колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. Учитывая, что опиоидная зависимость, как правило, является хроническим рецидивирующим/ремиттирующим расстройством, ММТ может длиться всю жизнь.
Продолжительность пребывания человека на лечении зависит от ряда факторов. Хотя начальные дозы могут быть скорректированы в зависимости от количества употребляемых опиоидов, согласно сообщениям, большинство клинических рекомендаций рекомендуют начинать прием с низких доз (например, не более 40 мг в день) и постепенно увеличивать их.
Было обнаружено, что дозы в 40 мг в день было достаточно, чтобы помочь контролировать симптомы отмены, но недостаточно, чтобы обуздать тягу к наркотику. Дозы от 80 до 100 мг в день показали более высокие показатели успеха у пациентов и меньшее употребление незаконного героина во время поддерживающей терапии. Однако более высокие дозы подвергают пациента большему риску передозировки, чем умеренно низкая доза (например, 20 мг/сут).
Было показано, что поддерживающая терапия метадоном снижает передачу передаваемых через кровь вирусов, связанных с инъекциями опиоидов, таких как гепатиты В и С и/или ВИЧ. Основными целями поддерживающей терапии метадоном являются облегчение тяги к опиоидам, подавление абстинентного синдрома и блокирование эйфорических эффектов, связанных с опиоидами.
Хроническое употребление метадона в конечном итоге приводит к нейроадаптации, характеризующейся синдромом толерантности и отмены (зависимости). Однако при правильном применении в лечении было установлено, что поддерживающая терапия безопасна с медицинской точки зрения, не оказывает седативного действия и может обеспечить медленное излечение от опиоидной зависимости. Метадон широко применяется у беременных женщин, зависимых от опиоидов.
Метадон используется в качестве анальгетика при хронической боли, часто поочередно с другими опиоидами. Благодаря своей активности на NMDA-рецепторе он может быть более эффективным при невропатической боли; по той же причине толерантность к обезболивающим эффектам может быть меньше, чем у других опиоидов.
Побочные эффекты метадона включают:
Запор, потоотделение, непереносимость тепла, головокружение или обморок, слабость,
хроническая усталость, сонливость, истощение,
проблемы со сном, такие как сонливость,
бессонница, суженные зрачки, сухость во рту,
тошнота и рвота, низкое кровяное давление, головная боль, проблемы с сердцем, такие как боль в груди или учащенное сердцебиение.
Аномальные сердечные ритмы, проблемы с дыханием, такие как затрудненное дыхание, медленное или поверхностное дыхание (гиповентиляция), головокружение, или обморок.
Увеличение веса, потеря памяти, затрудненное мочеиспускание, отек кистей, предплечий, стоп и голеней.
Изменения настроения, эйфория, дезориентация, затуманенное зрение, снижение либидо, трудности с достижением оргазма, или импотенция, пропущенные менструации, кожная сыпь, центральное апноэ во сне.
Как и в случае с другими опиоидными препаратами, при повторных приемах обычно развивается зависимость. Существуют некоторые клинические доказательства того, что зависимость к обезболиванию при применении метадона ниже по сравнению с другими опиоидами; это может быть связано с его активностью на NMDA-рецепторе.
Зависимость к различным физиологическим эффектам метадона различна; зависимость к обезболивающим свойствам может развиться быстро, а может и не развиться, но толерантность к эйфории обычно развивается быстро, в то время как толерантность к запорам, седативным средствам и угнетению дыхания развивается медленно (если вообще развивается). Метадон воздействует на те же опиоидные рецепторы в головном мозге, что и героин и другие отпускаемые по рецепту обезболивающие, что делает его подходящей заменой.
Лечение метадоном может ухудшить способность управлять автомобилем. Согласно исследованию, проведенному Университетом Квинсленда, лица, злоупотребляющие наркотиками, значительно чаще попадали в серьезные аварии, чем те, кто ими не злоупотреблял. В исследовании группы из 220 наркоманов, большинство из которых были полинаркотиками, 17 были вовлечены в аварии, в которых погибли люди, по сравнению с контрольной группой других людей, выбранных случайным образом и не участвовавших в авариях со смертельным исходом.
Однако было проведено множество исследований, подтверждающих способность пациентов, принимающих метадон, управлять автомобилем.
В Великобритании лица, которым прописан пероральный метадон, могут продолжать управлять автомобилем после того, как они удовлетворительно пройдут независимое медицинское обследование, которое будет включать анализ мочи на наркотики.
Лицензия будет выдаваться на 12 месяцев, да и то только после положительной оценки их собственного врача. Лица, которым назначают метадон для внутривенного или внутримышечного введения, не могут управлять автомобилем в Великобритании, главным образом из-за усиления седативного эффекта, который может вызвать этот способ применения.
В Соединенных Штатах за пятилетний период с 1999 по 2004 год число смертей, связанных с метадоном, увеличилось более чем в четыре раза. По данным Национального центра статистики здравоохранения США, а также серии статей 2006 года в Charleston Gazette (Западная Вирджиния), судмедэксперты указали, что метадон стал причиной 3849 смертей в 2004 году.
Это число увеличилось с 790 в 1999 году. Примерно 82 процента этих смертей были зарегистрированы как несчастные случаи, и большинство смертей были связаны с комбинациями метадона с другими наркотиками (особенно бензодиазепинами).
Хотя смертность от метадона растет, смерти, связанные с метадоном, вызваны не в первую очередь метадоном, предназначенным для программ лечения метадоном, согласно группе экспертов, созванной Управлением служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и охране психического здоровья, которая опубликовала доклад под названием «Смертность, связанная с метадоном, отчет о национальной оценке».
В консенсусном отчете делается вывод, что «хотя данные остаются неполными, участники Национального совещания по оценке согласились с тем, что таблетки метадона или дискеты®, распространяемые по каналам, отличным от программ лечения опиоидами, скорее всего, являются центральными факторами смертности, связанной с метадоном».
В 2006 году Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США выпустило предупреждение о метадоне, озаглавленное «Использование метадона для обезболивания может привести к смерти».
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов также пересмотрело вкладыш на упаковке препарата. Это изменение удалило предыдущую информацию об обычной дозировке для взрослых. Газета Charleston Gazette сообщила: «Старая формулировка об «обычной дозе для взрослых», по мнению специалистов по обезболиванию, была потенциально смертельной.
Метадон действует путем связывания с μ-опиоидным рецептором, но также обладает некоторым сродством к NMDA-рецептору, ионотропному глутаматному рецептору. Метадон метаболизируется CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 и является субстратом, или в данном случае мишенью, для белка оттока Р-гликопротеина, белка, который помогает откачивать чужеродные вещества из клеток в кишечнике и головном мозге.
Биодоступность и период полувыведения метадона подвержены значительным межиндивидуальным колебаниям. Его основной способ введения — пероральный. Побочные эффекты включают седативный эффект, гиповентиляцию, запор и миоз, в дополнение к толерантности, зависимости и трудностям отмены. Период отмены может быть гораздо более длительным, чем при применении других опиоидов, и составлять от двух недель до нескольких месяцев.
Метаболический период полувыведения метадона отличается от продолжительности его действия. Метаболический период полувыведения составляет от 8 до 59 часов (приблизительно 24 часа у людей с толерантностью к опиоидам и 55 часов у людей, не принимающих опиоиды), в отличие от периода полувыведения морфина от 1 до 5 часов. Продолжительность периода полувыведения метадона позволяет оказывать угнетающее дыхание действие в течение длительного периода времени у людей, не принимающих опиоиды.
Левометадон (L-энантиомер) является агонистом μ-опиоидных рецепторов с более высокой внутренней активностью, чем у морфина, но более низким сродством. Декстрометадон (S-энантиомер) обладает меньшим сродством к μ-опиоидному рецептору, чем левометадон. Оба энантиомера связываются с глутаматергическим NMDA-рецептором (N-метил-D-аспартат), действуя как неконкурентоспособные антагонисты. Было показано, что метадон уменьшает невропатическую боль на моделях у крыс, главным образом за счет антагонизма NMDA-рецепторов.
Антагонисты NMDA, такие как декстрометорфан, кетамин, тилетамин и ибогаин, изучаются на предмет их роли в снижении развития толерантности к опиоидам и, по возможности, для устранения зависимости, толерантности, абстиненции, возможно, путем нарушения схемы памяти.
Действие в качестве антагониста NMDA может быть одним из механизмов, с помощью которого метадон уменьшает тягу к опиоидам и толерантность к ним, и было предложено в качестве возможного механизма его выдающейся эффективности при лечении невропатической боли. Метадон также действовал как мощный неконкурентоспособный антагонист α3β4 нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в рецепторах крыс, экспрессируемых в клеточных линиях эмбриональной почки человека.
Метаболизм
Метадон обладает медленным метаболизмом и очень высокой растворимостью в жирах, что делает его более стойким, чем препараты на основе морфина. Типичный период полувыведения метадона составляет от 15 до 60 часов, в среднем около 22 часов.
Однако скорость метаболизма у разных людей сильно различается, вплоть до 100 раз, варьируясь от всего лишь 4 часов до целых 130 часов, или даже 190 часов. Эта изменчивость, по-видимому, обусловлена генетической изменчивостью в выработке ассоциированных с цитохромом ферментов CYP3A4, CYP2B6 и CYP2D6.
Многие вещества также могут индуцировать, ингибировать или конкурировать с этими ферментами, что еще больше влияет (иногда опасно) на период полувыведения метадона. Более длительный период полувыведения часто позволяет применять препарат только один раз в день в рамках программ детоксикации и поддержания опиоидов. С другой стороны, людям, которые быстро усваивают метадон, может потребоваться дозировка дважды в день для достижения достаточного облегчения симптомов, избегая при этом чрезмерных пиков и спадов концентрации в крови и связанных с этим эффектов.
Это также может позволить снизить общие дозы у некоторых таких людей. Обезболивающая активность короче фармакологического периода полувыведения; дозирование для контроля боли обычно требует многократных доз в день, обычно разделяя суточную дозу для введения с интервалом в 8 часов.
Основной метаболический путь включает N-деметилирование CYP3A4 в печени и кишечнике с образованием 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидина (EDDP). Этот неактивный продукт, а также неактивный 2-этил-5-метил-3,3-дифенил-1-пирролин (EMDP), образующийся в результате второго N-деметилирования, обнаруживается в моче тех, кто принимает метадон.
Способ введения
Наиболее распространенным способом введения метадона в клиниках является рацемический раствор для приема внутрь, хотя в Германии традиционно использовался только R-энантиомер (L-оптический изомер), поскольку он отвечает за большинство желаемых эффектов опиоидов. Одноизомерная форма становится все менее распространенной из-за более высоких производственных затрат.
Метадон выпускается в виде традиционных таблеток, сублингвальных таблеток и двух различных составов, предназначенных для употребления человеком. Пригодные для питья формы включают готовую к употреблению жидкость (продается в Соединенных Штатах под названием метадоза) и таблетки в форме дискет (известные на улице как «вафли» или «печенье«), которые можно диспергировать в воде для приема внутрь, используемые аналогично «Алка-Зельцер«.
Жидкая форма является наиболее распространенной, поскольку она допускает меньшие изменения дозы. Метадон почти так же эффективен при пероральном введении, как и при инъекционном. Пероральные препараты обычно предпочтительнее, поскольку они обеспечивают безопасность, простоту и представляют собой шаг в сторону от злоупотребления наркотиками на основе инъекций у тех, кто выздоравливает от зависимости. Федеральные правила США требуют пероральной формы в программах лечения зависимости.
Инъекции таблеток метадона могут вызвать сужение вен, кровоподтеки, отек и, возможно, другие вредные последствия. Таблетки метадона часто содержат тальк, который при введении образует рой крошечных твердых частиц в крови, вызывая многочисленные мелкие сгустки крови.
Эти частицы не могут быть отфильтрованы перед инъекцией и со временем будут накапливаться в организме, особенно в легких и глазах, вызывая различные осложнения, такие как легочная гипертензия, необратимое и прогрессирующее заболевание. Препарат, продаваемый под торговой маркой Метадоза (ароматизированная жидкая суспензия для перорального приема, обычно используемая в профилактических целях), также не следует вводить инъекционно.
В информационных листовках, прилагаемых к упаковкам таблеток метадона в Великобритании, указано, что таблетки предназначены только для перорального применения и что использование любым другим способом может нанести серьезный вред. В дополнение к этому предупреждению в состав таблеток теперь включены добавки, затрудняющие их внутривенное применение.
История
Метадон был разработан в 1937 году в Германии учеными, работавшими на I.G. Farbenindustrie AG из Farbwerke Hoechst, которые искали синтетический опиоид, который можно было бы создать из легкодоступных прекурсоров, чтобы решить проблему нехватки опиума и морфина в Германии. 11 сентября 1941 года Бокмюль и Эрхарт подали заявку на патент на синтетическое вещество, которое они назвали Hoechst 10820 или Поламидон (название, все еще широко используемое в Германии) и структура которого имела мало отношения к морфину или другим «настоящим опиатам”, таким как диаморфин. (Героин), дезоморфин (Пермонид), никоморфин (Вилан), кодеин, дигидрокодеин, оксиморфон (Опана), гидроморфон (Дилаудид), оксикодон (Оксиконтин), гидрокодон (Дикодид) и другие близкородственные производные и аналоги алкалоидов опия. Он был выпущен на рынок в 1943 году и широко использовался немецкой армией во время Второй мировой войны в качестве заменителя морфина.
В 1930-х годах петидин (меперидин) был запущен в производство в Германии; однако производство метадона, разрабатывавшегося тогда под обозначением Hoechst 10820, не было продолжено из-за побочных эффектов, обнаруженных в ходе ранних исследований. После войны все немецкие патенты, торговые наименования и отчеты об исследованиях были реквизированы и экспроприированы союзниками.
Записи об исследовательской работе I.G. Farbenkonzern в Farbwerke Hoechst были конфискованы разведкой Министерства торговли США, расследование проводилось Техническим промышленным комитетом США. Госдепартамент, а затем привезен в США. В отчете, опубликованном комитетом, отмечается, что, хотя метадон сам по себе потенциально вызывает привыкание, он вызывает “значительно” меньшую эйфорию, седативный эффект и угнетение дыхания, чем морфин в равных обезболивающих дозах, и поэтому интересен как коммерческий препарат.
В том же отчете также сравнивался метадон с петидином. Немецкие исследователи сообщили, что метадон способен вызывать сильную морфиноподобную физическую зависимость, которая характеризуется симптомами отмены опиоидов, меньшими по тяжести и интенсивности по сравнению с морфином, но метадон ассоциировался со значительно более длительным абстинентным синдромом по сравнению с морфином.
Морфин вызывал более высокие показатели самостоятельного введения и подкрепляющего поведения как у людей, так и у животных по сравнению как с метадоном, так и с петидином. Было показано, что по сравнению с эквивалентными обезболивающими дозами петидина (Демерола) метадон вызывает меньшую эйфорию, но более высокую частоту запоров и примерно равные уровни угнетения дыхания и седативного эффекта.
В начале 1950-х годов метадон (чаще всего смесь рацемических солей HCl) также исследовался на предмет использования в качестве противокашлевого средства.
Изометадон, норациметадол, ЛААМ и норметадон были впервые разработаны в Германии, Соединенном Королевстве, Бельгии, Австрии, Канаде и Соединенных Штатах примерно через тридцать лет после открытия в 1937 году петидина, первого синтетического опиоида, используемого в медицине.
Эти синтетические опиоиды обладают увеличенной продолжительностью и глубиной утоления любой тяги к опиатам и вызывают очень сильные обезболивающие эффекты благодаря их длительному периоду полураспада при метаболизме и сильному сродству к рецепторам мю-опиоидных рецепторов. Таким образом, они в значительной степени усиливают насыщающий и антиадгезивный эффекты метадона путем подавления тяги к наркотикам.
Только в 1947 году Совет по фармации и химии Американской медицинской ассоциации присвоил препарату общее название “метадон”. Поскольку патентные права I.G. Farbenkonzern и Farbwerke Hoechst больше не были защищены, каждая фармацевтическая компания, заинтересованная в формуле, могла купить права на коммерческое производство метадона всего за один доллар (MOLL 1990).
Метадон был введен в Соединенные Штаты в 1947 году компанией Eli Lilly and Company в качестве анальгетика под торговой маркой Dolophine. Позже возник городской миф о том, что нацистский лидер Адольф Гитлер приказал изготовить метадон или что торговая марка “Долофин” была названа в его честь, вероятно, из-за сходства «долоф» с “Адольфом”. (Уничижительный термин “адольфина” появился в начале 1970-х годов.) Однако название “Долофин” было сокращением «Доло” от латинского слова dolor (боль) и finis, латинского слова, означающего “конец”. Таким образом, Dolophine буквально означает “прекращение боли”.
Метадон изучался как средство для лечения опиоидной зависимости в Исследовательском центре наркомании при наркологической ферме в Лексингтоне, штат Кентукки, в 1950-х годах, а также врачами Рокфеллеровского университета Робертом Доулом и Мари Найсвандер в 1960-х годах в Нью-Йорке. К 1976 году метадоновые клиники открылись в таких городах, как Чикаго, Нью-Йорк и Нью-Хейвен, и только в Нью-Йорке было пролечено около 38 000 пациентов.
Статья носит исключительно информационный характер. Наркотики смертельно опасны и наносят колоссальный вред человеческому организму. Мы не поддерживаем их употребление и призываем вас вести здоровый образ жизни.
