Амфетамин

Амфетамин (производный от альфа—метилфенэтиламина) является сильным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС), который используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения.

Он также широко используется в качестве рекреационного наркотика. Амфетамин был открыт в 1887 году и существует в виде двух энантиомеров: левоамфетамина и декстроамфетамина. Амфетамин должным образом относится к специфическому химическому веществу, свободному основанию рацемической группы, которое представляет собой равные части двух энантиомеров в их чистых аминных формах.

Этот термин часто используется неофициально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически сложилось так, что он использовался для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется в качестве средства, повышающего спортивные результаты и когнитивные способности, а также в рекреационных целях в качестве афродизиака и эйфоризатора.

Во многих странах это отпускаемый по рецепту препарат, и несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто строго контролируется из-за значительных рисков для здоровья, связанных с употреблением в рекреационных целях.

Первым фармацевтическим препаратом, производящим амфетамин, был бензедрин, торговая марка которого использовалась для лечения различных заболеваний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначают в виде рацемического амфетамина, аддералла, декстроамфетамина или неактивного пролекарства лиздексамфетамина.

Амфетамин усиливает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в головном мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на нейромедиаторные системы норадреналина и дофамина.

В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория, изменение сексуального влечения, повышение бодрствования и улучшение когнитивного контроля. Это вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, устойчивость к усталости и увеличение мышечной силы.

Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц. Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном употреблении амфетамина в рекреационных целях, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах.

Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, бреду и паранойе), который редко возникает при терапевтических дозах даже при длительном применении.

Рекреационные дозы, как правило, намного превышают предписанные терапевтические дозы и сопряжены с гораздо большим риском серьезных побочных эффектов.

Амфетамин относится к классу фенилэтиламинов. Это также исходное соединение своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов, которое включает такие известные вещества, как бупропион, катинон, МДМА и метамфетамин.

Являясь представителем класса фенилэтиламинов, амфетамин также химически связан с встречающимися в природе нейромодуляторами на основе микроэлементов, в частности фенилэтиламином и N-метилфенэтиламином, оба из которых вырабатываются в организме человека. Фенилэтиламин является исходным соединением амфетамина, в то время как N-метилфенэтиламин является позиционным изомером амфетамина, который отличается только расположением метильной группы.

В медицине

Амфетамин оказывает свое поведенческое воздействие, изменяя использование моноаминов в качестве нейронных сигналов в головном мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и исполнительной функции мозга.

Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительной функции, дофамина и норэпинефрина, резко увеличиваются дозозависимым образом под действием амфетамина из-за его воздействия на переносчики моноаминов. Подкрепляющие и стимулирующие мотивационные эффекты амфетамина в основном связаны с усилением дофаминергической активности в мезолимбическом пути. Эйфорический и двигательно-стимулирующий эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает синаптические концентрации дофамина и норадреналина в стриатуме.

Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного со следовыми аминами (TAAR1), Gs-связанного и Gq-связанного рецептора, связанного с G-белком (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов мозга. Активация TAAR1 увеличивает выработку цАМФ за счет активации аденилатциклазы и ингибирует функцию транспортера моноаминов.

Моноаминовые ауторецепторы (например, короткий D2, пресинаптический α2 и пресинаптический 5-HT1A) обладают эффектом, противоположным TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают регуляторную систему для моноаминов. Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. Визуальные исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является специфическим и зависит от присутствия совместной локализации TAAR1 в ассоциированных моноаминовых нейронах.

Помимо нейрональных переносчиков моноаминов, амфетамин также ингибирует оба везикулярных переносчика моноаминов, VMAT1 и VMAT2, а также SLC1A1, SLC22A3 и SLC22A5. нейронов, SLC22A3 — экстранейрональный переносчик моноаминов, присутствующий в астроцитах, а SLC22A5 — высокоаффинный переносчик карнитина. нейропептид, участвующий в пищевом поведении, стрессе и вознаграждении, который вызывает наблюдаемое увеличение нейронного развития и выживаемости in vitro.

Рецептор CART еще предстоит идентифицировать, но есть убедительные доказательства того, что CART связывается с уникальным GPCR, связанным с Gi Go. Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следов аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. Известно, что у людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым связывается амфетамин, является рецептор 5—HT1A, где он действует как агонист с низким микромолярным сродством.

Полный профиль краткосрочного лекарственного воздействия амфетамина на человека в основном определяется усилением клеточной связи или нейротрансмиссии дофамина, серотонина, норадреналина, адреналина, гистамина, CART-пептидов, эндогенные опиоиды, адренокортикотропный гормон, кортикостероиды и глутамат, на которые он влияет посредством взаимодействия с CART, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2 и, возможно, другие биологические мишени. Амфетамин также активирует семь ферментов карбоангидразы человека, некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозгу.

Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1, чем левоамфетамин. Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС, чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин оказывает несколько более сильное сердечно-сосудистое и периферическое действие.

Фармакокинетика

Пероральная биодоступность амфетамина зависит от рН желудочно-кишечного тракта; он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность декстроамфетамина обычно составляет более 75%. Амфетамин представляет собой слабое основание с pKa 9,9; следовательно, при щелочном pH большая часть препарата находится в липидорастворимой форме свободного основания и большая часть абсорбируется через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника.

И наоборот, кислый pH означает, что лекарство находится преимущественно в водорастворимой катионной (соли) форме и меньше абсорбируется. Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связано с белками плазмы. После всасывания амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма с высокими концентрациями в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга.

Периоды полураспада энантиомеров амфетамин различаются и зависят от рН мочи. При нормальном рН мочи период полувыведения декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. Моча с высокой кислотностью уменьшит период полураспада энантиомера до 7 часов; моча с высокой щелочностью увеличит период полураспада до 34 часов. Варианты с немедленным и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 и 7 часов после приема соответственно.

Амфетамин выводится почками, при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном рН мочи. Когда рН мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выделяется меньше. Когда рН мочи ненормальный, выделение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. Примерно 90% принятого внутрь амфетамина выводится через 3 дня после приема последней пероральной дозы.

Лисдексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью превращается красными кровяными тельцами в декстроамфетамин и аминокислоту L-лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидаз. Это лимитирующая стадия биоактивации лиздексамфетамина.

Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. Из-за необходимого преобразования лиздексамфетамина в декстроамфетамин уровни декстроамфетамина с лиздексамфетамином достигают пика примерно на час позже, чем с эквивалентной дозой декстроамфетамина с немедленным высвобождением. Предположительно из-за его ограниченной по скорости активации красными кровяными тельцами внутривенное введение лиздексамфетамина показывает значительно более позднее время достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина.

Фармакокинетика лиздексамфетамина одинакова независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное использование не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. Из-за своего поведения в качестве пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительный терапевтический эффект, чем декстроамфетамин с немедленным высвобождением, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления.

CYP2D6, дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин-N-ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. Амфетамин имеет множество продуктов метаболизма, включая 4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксинорэфедрин, 4-гидроксифенилацетон, бензойную кислоту, гиппуровую кислоту, норэфедрин и фенилацетон. Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксинорэфедрин и норэфедрин. Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-деалкилирование и дезаминирование.

Химия

Амфетамин представляет собой метиловый гомолог нейротрансмиттера фенетиламина млекопитающих с химической формулой C9H13N. Атом углерода, соседствующий с первичным амином, представляет собой стереогенный центр, а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеров в соотношении 1:1. Эту рацемическую смесь можно разделить на оптические изомеры: левоамфетамин и декстроамфетамин. При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным запахом амина и едким, жгучим вкусом. Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипинат амфетамина, аспартат, гидрохлорид, фосфат, сахарат, сульфат, и таннат. Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса, который включает ряд психоактивных производных. В органической химии амфетамин является отличным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза 1,1‘-би-2-нафтола.

Замещенные производные

Замещенные производные амфетамина, или «замещенные амфетамины», представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы», в частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или более атомов водорода в структуре ядра амфетамина с заместителями. Этот класс включает в себя сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА, и противоотечные средства, такие как эфедрин, среди других подгрупп.

Синтез

С тех пор, как в 1887 году было сообщено о первом препарате, были разработаны многочисленные способы синтеза амфетамина. Наиболее распространенный способ как легального, так и незаконного синтеза амфетамина использует восстановление неметаллов, известное как реакция Лейкарта (метод 1). На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом с использованием дополнительной муравьиной кислоты или самого формамида в качестве восстанавливающего агента дает N-формиламфетамин. Это промежуточное соединение затем гидролизуют с использованием соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли.

Для разделения двух энантиомеров амфетамина был разработан ряд хиральных разрешений. Например, рацемический амфетамин можно обработать d-винной кислотой с образованием диастереоизомерной соли, которая фракционно кристаллизуется с получением декстроамфетамина. Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных синтезов амфетамина. В одном примере оптически чистый (R)-1-фенилэтанамин конденсируют с фенилацетоном с получением хирального основания Шиффа. На ключевой стадии этот промежуточный продукт восстанавливают каталитическим гидрированием с передачей хиральности атому углерода альфа к аминогруппе. Расщепление связи бензилового амина гидрированием дает оптически чистый декстроамфетамин.

На основе классических органических реакций было разработано большое количество альтернативных путей синтеза амфетамина. Одним из примеров является алкилирование бензола Фриделем-Крафтсом аллилхлоридом с получением бета-хлорпропилбензола, который затем реагирует с аммиаком с получением рацемического амфетамина (метод 2). В другом примере используется реакция Риттера (метод 3).

На этом пути аллилбензол подвергается реакции с ацетонитрилом в серной кислоте с получением органосульфата, который, в свою очередь, обрабатывается гидроксидом натрия с получением амфетамина через промежуточное соединение ацетамида. Третий путь начинается с этил-3-оксобутаноата, который путем двойного алкилирования метилиодидом с последующим добавлением бензилхлорида можно превратить в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Это синтетическое промежуточное соединение можно превратить в амфетамин с помощью перегруппировки Хофмана или Курциуса (метод 4).

Значительное количество синтезов амфетамина характеризуется восстановлением нитро, имина, оксима или других азотсодержащих функциональных групп. В одном таком примере конденсация Кнёвенагеля бензальдегида с нитроэтаном дает фенил-2-нитропропен.

Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного соединения восстанавливаются либо с помощью каталитического гидрирования, либо путем обработки алюмогидридом лития (метод 5). Другим методом является реакция фенилацетона с аммиаком с получением промежуточного имина, который восстанавливается до первичного амина с использованием водорода на палладиевом катализаторе или алюмогидриде лития (метод 6).

Статья носит исключительно информационный характер. Наркотики смертельно опасны и наносят колоссальный вред человеческому организму. Мы не поддерживаем их употребление и призываем вас вести здоровый образ жизни.

Метамфетамин
2 апреля, 2023
In "Наркопедия"

Бутират
21 апреля, 2023
In "Наркопедия"

Дезоморфин
15 апреля, 2023
In "Наркопедия"